癌症治疗已迈入标靶药物与精准医疗的时代，但对某些癌症的疗效仍很有限，罕见卵巢癌LGSOC（Low-Grade Serous Ovarian Cancer）就是其一。近期英国癌症研究院（The Institute of Cancer Research）主导的临床试验显示，结合两种标靶药物组合疗法，不仅疗效更佳，也可能为许多类似MAPK信号驱动的肿瘤治疗带来新曙光。论文刊登于《Nature Medicine》期刊。

抑制单一致癌信号策略为何失效？

当药物针对癌细胞的某一特定致癌信号渠道施加压力时，癌细胞往往不会乖乖就范，而是迅速激活其他替代路径维持生存。这种快速适应变化的能力称为“信号塑性”（signaling plasticity），是癌细胞的关键求生机制，也是肿瘤产生抗药性的主因之一。

为了解决这个问题，科学家开始发展“组合疗法”（combination therapy），同时封锁主要与替代的信号渠道，以降低癌细胞“另辟蹊径”机会。

本次临床试验使用的药物之一是avutometinib，是新MAPK信号路径的抑制剂。将此路径上游RAF和MEK信号蛋白形成稳定却不具活性的蛋白复合体，彻底阻断MAPK活化作用。这种设计比传统MEK抑制剂更能防止信号绕道重启，且毒性较低，可间歇式给药（每周两次）而避免副作用。

本次采用另一药物为defactinib，作用在细胞附着与信号集成的关键节点蛋白FAK。当MEK被封锁，癌细胞可能改由FAK渠道绕道启动MAPK信号以维持生存；defactinib加入正好截断此补偿路径，让癌细胞“无路可退”。

组合疗法对于LGSOC疗效显著，副作用更低

本次临床一期试验，共纳入90名病患，包含LGSOC、KRAS突变之非小细胞肺癌、大肠癌与胰腺癌等类型。接受组合疗法后，LGSOC患者反应最佳，显示特别适合此类癌症。整体而言，有45%受试者肿瘤明显缩小。更令人振奋的是，86%受试者肿瘤都有缩小趋势，显示此疗法对多数病患都产生正面影响。

此外，只有少数患者因副作用中断疗程。这与过去LGSOC临床实验，动辄高达30%的停药率形成鲜明对比。

基于此优异结果，美国FDA授给此组合疗法“突破性疗法认定”（Breakthrough Therapy Designation），并允许第三期临床实验。若未来试验持续显示疗效与安全性，这项组合疗法有望成为LGSOC标准疗法。

此研究重要性，不仅提供LGSOC新疗法，更突显崭新抗癌思维：癌细胞的致癌信号不是单一直线，而是交错复杂的网络。若要有效对抗癌症，不能只封阻一条信号渠道，而需同步尽量封锁所有路径，以遏止癌细胞反扑。设计出能压制癌细胞信号塑性的策略，为癌症标靶疗法提供可扩展的架构与思路。未来，更多生物标记发现与药物优化，我们有理由相信，组合疗法将成为对抗多种恶性肿瘤的犀利武器。

（首图来源：shutterstock）